Pioglitazona 2. motako diabetearen tratamenduan

• Hitz gakoak: diabetesa, hiperglicemia, Langerhans uhartea, hepatotoxikotasuna, troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona, Baeta

2 motako diabetearen patogenesiaren funtsezko mekanismoa intsulinarekiko erresistentzia (IR) da, eta horrek hipergluzemia izateaz gain, gaixotasun kardiobaskularrak garatzeko arrisku faktoreak ere sortzen ditu, hipertentsio arteriala eta dislipidemia. Ildo horretan, gaixotasun larri honen tratamenduan norabide itxaropentsua da IRri zuzenean eragiten dioten gaixoen tratamenduan sortzea eta erabiltzea.

1996. urteaz geroztik, 2 motako diabetesa duten gaixoen tratamenduan, droga-mota berri bat erabili da. Horien ekintzaren mekanismoaren arabera, tiazolidinaziorik gabeko talde bat (TZD) edo intsulina sentsibilizatzaileak (ciglitazona, rosiglitazona, darglitazona, troglitazona, pioglitazona, anglitazona) dira. ehunak intsulina lortzeko. Konposatu horien segurtasun eta eraginkortasunari buruzko azterketa preklinikoari eskainitako azken mendeko 80-90 hamarkadetako argitalpen ugari izan arren, talde honetako hiru drogek soilik sartu zituzten praktika klinikoan - troglitazona, rosiglitazona eta pioglitazona. Zoritxarrez, gero troglitazona erabiltzea debekatu egin zen erabilera luzean zehar agertutako hepatotoxikotasunagatik.

Gaur egun, TZD taldeko bi sendagai erabiltzen dira: pioglitazona eta rosiglitazona.

Tiazolidinazioen ekintza-mekanismoa

2 motako diabetean TZDren efektu terapeutiko nagusia intsulinaren erresistentzia murriztea da, ehun periferikoek intsulinarekiko duten sentikortasuna handituz.

Intsulinaren erresistentzia (IR) 2 motako diabetearen adierazpen klinikoa baino askoz lehenago agertzen da. Gantz-zelulek intsulinaren efektu antilipolitikoarekiko duten sentikortasun txikiak odol-plasmako gantz-azido askeen (FFA) edukiaren hazkunde kronikoa dakar. FFAek, bestalde, intsulinarekiko erresistentzia areagotzen dute gibeleko eta muskulu-ehunen mailan. Horrek glukoneogenesia handitu eta ehun horien ondorioz glukosaren kontsumoa gutxitu. Horrelako baldintzetan, gantz-zelulek zitokinen gehiegizko kopurua sortzen dute (tumorearen nekrosi faktorea - TNF-a), interleukina (IL-6 eta erresistina), zeinak intsulinarekiko erresistentzia areagotzen duten eta aterogenia estimulatzen duten. Ehunen ehunek intsulinarekiko sentsibilitatea areagotzen duen beste zitokina baten gantz zelulek ekoizten dute.

Tiazolidinedioak peroxisome ugaritzaileak aktibatutako errezeptore nuklearren agonistak dira - PPARg (peroxisome proliferators-activated receptor), adiposeko eta giharretako karbohidratoen eta lipidoen metabolismoa erregulatzen duten geneen adierazpena kontrolatzen duten transkripzio faktoreen familiak dira. Hainbat PPAR isoforma ezagutzen dira: PPARa, PPARg (1., 2. azpipotipoak) eta PPARb / PPARd. PPARa, PPARg eta PPARd, paper garrantzitsua jokatzen dute adipogenesiaren eta IRaren erregulazioan. Zenbait ugaztun, gizakiak barne, PPARγ genea 3. kromosomaren (locus 3p25) kokapenean dago. PPARg hartzailea nagusiki gantza zeluletan eta monokitoetan adierazten da, gutxiago muskulu eskeletoan, gibelean eta giltzurrunetan. PPARg-en eginkizunik garrantzitsuena ehun adiposoen zelulak bereiztea da. PPARg agonistek (TZD) intsulinarekiko sentikorragoak diren adipozito txikien eraketa ematen dute, FFA aktiboki xurgatzen dutenak eta gantz-gordailua nagusi duten larruazalpeko eta ez gantz-ehunetan (3) erregulatzen dutenak. Gainera, PPARg aktibatzeak glukosa-garraiatzaileak (GLUT-1 eta GLUT-4) garraiatzea zelula-mintzera handitzen du, glukosa gibeleko eta giharretako zeluletara garraiatzea ahalbidetzen dutenak eta, beraz, gluzemia murriztea. PPARg agonisten eraginpean, TNF-a ekoizpena gutxitu egiten da eta adiponektinaren adierazpena areagotzen da, eta, gainera, ehun periferikoek intsulinarekiko sentsibilitatea areagotzen dute (4).

Horrela, tiazolidinatuek batez ere ehunaren intsulinarekiko sentsibilitatea hobetzen dute. Gibonean glukoneogenesiaren beherakada, lipipisia ehun adiposoetan inhibitzea, odolean FFA kontzentrazioa gutxitzea eta giharretan glukosaren erabilera hobetzea (1. irudia).

Tiazoldinedioek ez dute zuzenean intsulinaren sekrezioa estimulatzen. Hala ere, odol glukosa eta FFA odolean gutxitzeak TZD hartzen ari den bitartean glukosa eta efektu lipotoxikoak murrizten ditu b zeluletan eta ehun periferikoetan eta, denborarekin, b-zelulek intsulinaren sekrezioa hobetzen dute (5). Miyazaki Y. (2002) eta Wallace T.M.-ren ikerketak. (2004), TZD-k efektu positibo zuzena b-zelulen apoptosiaren jaitsiera eta hauen ugaritze-moduaren eragin positiboan (6, 7). Diani A.R.-k egindako ikerketa batean (2004) erakutsi zen pioglitazona administrazioak 2 motako diabetesa duten laborategiko animaliei Langerhans uhartetxoen egitura kontserbatzen lagundu zuela (8).

Pioglitazonaren eraginpean intsulinaren erresistentziaren beherakada azterketa kliniko batean baieztatu zen NOMA homeostasiaren eredua ebaluatuz (9). Kawamori R.-k (1998) ehun periferikoko glukosaren gaineko hobekuntza erakutsi zuen pioglitazonaren hamabi asteko dosian 30 mg / eguneko dosian. plazeboarekin alderatuta (1,0 mg / kg × min. vs 0,4 mg / kg × min, p = 0,003) (10). Benett S.M.-k egindako azterketa et al. (2004), erakutsi du TZD (rosiglitazona) 12 astez glukosaren tolerantzia urria izan duten pertsonetan intsulinaren sentsibilitate indizea% 24,3 handitu zela, eta plazeboaren atzealdea 18 aldiz murriztu zela. % 3 (11). TRIPODen plazeoz kontrolatutako ikerketa batean, troglitazonaren eragina 2 motako diabetesa izateko arriskuan diabetesa gestazionala izan zuten emakumeen kasuan (12) aztertu zen. Lanaren emaitzek baieztatu zuten etorkizunean paziente kategoria honetako 2 motako diabetesa garatzeko arrisku erlatiboa% 55 murriztuko dela. Kontuan izan behar da urtean 2 motako diabetesa troglitazonaren aurka% 5,4 izan zela plazeboaren aurkako% 12,1aren aldean. PIPOD azterketa irekian, TRIPOD azterketaren jarraipena izan zena, pioglitazona 2 motako diabetesa garatzeko arrisku txikiarekin ere lotu zen (2 motako diabetesa diagnostikatu berri duten kasuen% 4,6 zen urteko maiztasuna) (13).

Pioglitazonaren azukrea gutxitzeko

Pioglitazonaren erabilera klinikoaren azterlan ugarik frogatu dute eraginkortasuna 2 motako diabetesa duten gaixoen tratamenduan.

Plazebo-kontrolatutako ikerketa anitzeko ikerketen emaitzek frogatu dute pioglitazonak glukemia modu eraginkorrean murrizten duela bai monoterapian bai ahozko beste hipogluzemiako sendagaiekin konparatuz, batez ere metformina eta sulfonylurea deribatuekin asko erabiltzen direnak 2 motako diabetesa duten gaixoen tratamenduan (14, 15, 16; 17).

2008ko otsailaz geroztik, beste TZD bat, rosiglitazona, ez da gomendagarria intsulinarekin batera erabiltzeko, bihotz-gutxiegitasun kongestiboa izateko arriskua dela eta. Ildo horretan, ustekabea da iazko AEBetako eta Europako diabetologoen puntako posizioa, "Diabetes American Association and the European Association for the Study of Diabetes" -eko "adostasun adierazpena" delako. Intsulina eta pioglitazonaren erabilera konbinatua ahalbidetzen du. Jakina, horrelako adierazpen bat azterketa kliniko larrien datuetan oinarrituta dago. Beraz, Matoo V.-k 2005ean egindako itsu bikoitza, ausazkoa, plabo-kontrolatua, 2 motako diabetesa duten 289 pazienteekin frogatu zuen pioglitazona intsulina terapian gehitzeak hemoglobina glikatuan (HbA1c) eta glukemia baraztea nabarmen eragiten duela (18) . Hala ere, kezkagarria da gaixoen konbinazio terapiaren atzeko planoan hipogluzemia pasarteak nabarmenagoak izan zirela. Gainera, intsulina monoterapiaren hondoan gorputzaren pisua handitzea pioglitazonarekin konbinatu zenean (0,2 kg vs 4,05 kg) baino txikiagoa izan zen. Aldi berean, pioglitazona intsulina eta konbinazioa odol-lipidoen espektroan eta arrisku kardiobaskularreko markatzaileen mailan (PAI-1, CRP) dinamika positiboak izan ziren. Ikerketa honen iraupen laburrak (6 hilabete) ez zuen emaitza kardiobaskularrak aztertzeko aukerarik eman. Bihotz-gutxiegitasun kongestiboa garatzeko arriskua intsulina eta rosiglitazona intsulinarekin konparatuz gero, gure praktikan ez dugu arrisku hau azken pioglitazonarekin konbinatu arte, tratamendu horren segurtasun osoari buruzko informazio fidagarria lortu arte.

Pioglitazonaren eragina gaixotasun kardiobaskularrak izateko arrisku-faktoreetan

Eragin hipogluzemikoaz gain, gaixotasun kardiobaskularrak garatzeko arrisku-faktore batzuetan ere eragin positiboa izan dezake TZDk. Garrantzitsua da drogak odolaren espektro lipidikoan duen eragina. Azken urteetan egindako zenbait ikerketetan, pioglitazonak eragin onuragarria duela erakutsi da lipidoen mailetan. Beraz, Goldberg R.B.-k egindako ikerketa. (2005) eta Dogrell S.A. (2008) erakutsi zuen pioglitazonak triglizeridoak jaisten dituela (19, 20). Gainera, pioglitazonak dentsitate handiko kolesterol lipoproteinen (HDL) zatiketa anti-aterogenoaren maila handitzen du. Datu hauek bat datoz azterketa proaktiboaren emaitzekin (PROIBspective pioglitAzone Trial Clinical In macroVascular Events), zeinetan 2 motako diabetesa duten 5238 gaixo eta 3 urteko konplikazio makrobaskularren historiak parte hartu zuen. Pioglitazona dietarekin eta ahozko eragile hipogluzemikoekin konbinatzeak 3 urteko behaketan zehar% 9ko hazkundea ekarri zuen HDL mailetan eta trigliceridoen% 13ko murrizketa hasierakoarekin alderatuta. Heriotza orokorra, pioglitazona erabiltzearen ondorioz, miokardioko infartua eta istripu zerebrobaskular akutua garatzeko arriskua gutxitu zen. Pioglitazona jasotzen duten gizabanakoetan gertaera horien aukera orokorra% 16 murriztu da.

CHICAGO azterketaren emaitzak (2006) eta Langenfeld M.R.-k egindako lana. et al. (2005) (21), erakutsi zen pioglitazona administratzean hormako baskularraren lodiera gutxitzen dela eta, horrela, aterosklerosiaren garapena moteldu egiten dela. Nesto R.-k (2004) egindako ikerketa esperimentalak, ezkerreko bentrikulua berrordetzeko eta berreskuratzeko prozesuen hobekuntza adierazten du, iskemia eta reperfusioa TZDren erabilerarekin batera (22). Zoritxarrez, aldaketa morfologiko positibo hauen eragina epe luzeko emaitza kardiobaskularretan ez da aztertu, eta horrek, zalantzarik gabe, haien garrantzi klinikoa murrizten du.

Pioglitazonaren bigarren mailako efektuak

Ikerketa kliniko guztietan, pioglitazona, baita beste TZDetan ere, 0,5-3,7 kg-ko gehiegikeria izan zen, batez ere tratamenduaren lehen 6 hilabeteetan. Ondoren, gaixoen pisua egonkortu zen.

Jakina, pisua handitzea edozein drogaren bigarren mailako efektua ez da nahikoa da 2 motako diabetesa duten gaixoen tratamenduan, izan ere gaixoen gehiengo zabala obesitatea edo gehiegizko pisua da. Hala ere, garrantzitsua da azpimarratzea pioglitazonaren sarrerarekin bat datorrela batez ere larruazalpeko gantz bolumenaren gehikuntzarekin, eta TZD jasotzen duten gaixoen koipe bisceralaren kopurua murrizten den bitartean. Bestela esanda, pioglitazona hartzerakoan pisu igoera izan arren, gaixotasun kardiobaskularrak garatzeko eta / edo aurrera egiteko arriskua ez da handitzen (23). Kontuan hartu behar da gorputzaren pisuaren gehikuntza maila zuzenean lotuta dagoela azukre-jaisteko terapia konkomitanteekin, hau da. pisu igoera handiagoa da intsulina edo sulfonylureasekin TZD konbinazioa jasotzen duten pazienteetan eta txikiagoa metforminarekin.

Pioglitazonaren tratamenduaren atarian, gaixoen% 3-15ek fluidoen atxikipena izaten dute, eta horien zergatiak ez dira guztiz ulertzen. Beraz, sodioaren excretion murrizketaren eta fluidoen atxikipenen igoeraren ondorioz, zirkulatzen den odol-bolumenaren gehikuntza gertatzen da. Gainera, TZDak arterialaren basodilazioan lagundu dezake kanpoko zelulen likidoaren bolumena gehituz (22). TZD-ren bigarren mailako efektu honekin kongestibo bihotz gutxiegitasuna lotzen da. Horrela, eskala handiko PROACT azterlan batean, pioglitazona terapiarekin bihotz gutxiegitasuna duten bihotz gutxiegitasun kasu diagnostikatu berrien maiztasuna nabarmenagoa izan zen plazeboarekin baino (% 11 vs 8%,% 7 p azukrea gutxitzeko terapia hasi zenetik hiru hilabete lehenago, gutxienez, azukrea gutxitzeko konbinazioa errezetatzeko arrazoia da. terapia.

Pioglitazonaren eta beste TZDen eraginkortasuna HbA1c mailaren arabera ebaluatzen da. Glukoneogenesia kendu edo intsulinaren sekrezioa geure b-zelulek eragindako beste azukre-jaisteko sendagaien eraginkortasuna eta gluzemia basaletik edo postprandialetatik datozen dinamikek modu positiboan zehaztu dezakete. TZDek, intsulinarekiko erresistentzia apurka-apurka murrizten dutenean, ez dute halako efektu hipogluzemiko azkarrik, oso erraza baita etxeko autokontrolarekin ebaluatzea. Ildo horretan, pioglitazona jasotzen duten gaixoek batez ere HbA1c kontrolatu behar dute gutxienez hiru hilean behin. Helburuko balio glikatuak (HbA1c) lortu ezean