Kolesterolaren sintesia erregulatzea

Kolesterolaren sintesia erreakzioaren eskema

2. Isopentenil difosfatoaren sintesia. Etapa honetan, fosfatoaren hiru hondakin azido mevalonikoari atxikitzen zaizkio, gero deskarboxilatu eta deshidrogenatu egiten da.

3. Isopentenil difosfatoaren hiru molekulak konbinatu ondoren, farnesil difosfatoa sintetizatzen da.

4. Eskalenoaren sintesia bi farnesil difosfato hondakin lotzen direnean gertatzen da.

5. Erreakzio konplexuen ondoren, squalene lineala lanosterolera ziklatzen da.

6. Gehiegizko metil-taldeak kentzeak, molekula leheneratzeak eta isomerizazioak kolesterola agertzea eragiten dute.

Hidroximetilglutaryl-S-CoA reductasearen jarduera arautzea

3. Kolesterolaren biosintesi tasa ere kontzentrazioaren araberakoa da eramaile proteina espezifikoabitarteko sintesi metaboliko hidrofoboak lotzea eta garraiatzea.

Zure iritzia eskatu edo utzi dezakezu.

Erregulazio puntu nagusia azido mevalonikoaren eraketaren erreakzioa da.

1. Erregulazio alosterikoa. Kolesterola, eta gibelean - eta behazun azidoek HMG-CoA reductase inhibitzen dute.

2. HMG-CoA reductase kolesterolaren sintesiaren errepresioa.

3. HMG-CoA reductasearen fosforilazio-defosforilazioa erregulatzea, forma ez fosforilatu aktiboa. Glokagonak desaktibazioa eragiten du, eta intsulinak erreakzioen ur-jauzi konplexu baten bidez aktibazioa eragiten du. Horrela, kolesterolaren sintesia tasa aldatu egiten da xurgatzaile eta postabsorzio egoerekin.

4. HMG-CoA reductase-ren sintesi-tasa gibeleko eguneko gorabehera argiak dira: gauerdian gehienez, eta gutxienez goizean.

Kolesterola ester trukaketa

Zeluletan kolesterolaren esterifikazioa jasaten denean gertatzen da azilatuaren-CoA kolesterola acyltransferase (ACAT):

Acyl-CoA + Kolesterola ® NS-CoA + Acylcholesterol

Zeluletan linoleilkolesterola sortzen da batez ere. Esterrak zitosoletan aurkitzen dira batez ere lipido tantaren zati gisa. Esterrak eratzea, batetik, mintzetatik kolesterol gehiegizkoa kentzeko mekanismo gisa har daiteke, eta, bestetik, kolesterola zeluletan gordetzeko mekanismo gisa. Erreserben mobilizazioa entzimenen parte hartzearekin gertatzen da esterasekolesterola hidrolizatzen:

Aklikolesterol + N₂O ® gantz azidoa + kolesterola

Esterren sintesia eta hidrolisia bereziki aktiboa da adrenal kortexaren zeluletan.

Odoleko lipoproteinetan ester eraketa parte-hartzearekin gertatzen da lezitina-kolesterola acyltransferase (LHAT), lezitinatik kolesterolaren transferentzia katalizatzen duena. LHAT gibelean eratzen da, odolean jariatzen da eta lipoproteinei itsatsita. LHAT aktiboena HDL-n, gainazaleko geruzan kokatuta dagoena. Hemen eratutako kolesterol esterrak hidrofoboak dira eta nukleo lipidoan murgilduta daude. Fosfolipidoen monopolioetan, kolesterolarentzako toki librea dago, zelulen mintzetatik edo beste lipoproteinetatik kolesterola bete daiteke. Horrela, HDL kolesterolaren tranpa dela dirudi LHATen ekintzaren ondorioz.

Bile azidoen sintesia

Gibelean, kolesterolaren zati bat behazun azido bihurtzen da. Bile azidoak azido kolanikoaren deribatutzat har daitezke. Azido kolanikoa ez da gorputzean eratzen. Kolesterolaren hepatozitoetan, behazun azido primarioak eratzen dira - chenodeoxycholic eta cholic. Hesteko floraren entzimenen bidez behazun-hesteetan sekrezioa egin ondoren, bigarren hezur-azidoak eratzen dira. lithocholic eta deoxycholic. Hesteetatik xurgatu egiten dira eta atorraren odolarekin gibelean sartzen dira eta gero bileran. Bilak, batez ere, azido biliar konjugatuak ditu, hau da, beren konposatuak glicina edo taurinekin. Bile azidoen kontzentrazioa% 1 ingurukoa da.

Bile azidoen atal nagusiak parte hartzen du zirkulazio hepatoenterikoa.Bile azidoen zati txiki bat - egunean 0,5 g inguru - kanporatzen da fecesetan. Gibeleko behazun-azido berrien sintesia konpentsatzen da. Bile azido fondoa 10 egun inguru eguneratzen da.

Kolesterola ere hesteetan zehar ateratzen da batez ere. Hestetan sartzen da janariarekin eta gibelean, behazun zati gisa. Odolean xurgatutako kolesterolak behazunetik eratorritako frakzio bat dauka (kolesterol endogenoagibelean sintetizatua) eta elikagaietatik eratorritako zatikia (kolesterol exogenoa). Ehunen bidez kolesterola kentzen da gibelean azido biliarraren oxidazioan, eta, ondoren, gantzarekin (gutxi gorabehera 0,5 g egunean) eta aldaerarik gabeko kolesterolaren (baita fecesekin) kanporatzen da.

Geldialdian:

(Kolesterol_amaiera + Kolesterola_ind) - (Kolesterola_ekskr + Hezur azidoak_ekskr) = 0

Oreka hori nahasten bada, kolesterolaren kontzentrazioa ehunetan eta odolean aldatzen da. Odol kolesterola handitzea hiperkolesterolemia. Horrek aterosklerosi eta behazun gaixotasuna izateko probabilitatea areagotzen du.

LIPID-ALDAKETAREN ARAUTEGIA

Lipidoen metabolismoa nerbio sistema zentralak erregulatzen du. Iraupen luzea estres emozional negatiboaOdolean kateolaminak askatzearen gehikuntzak pisu galera nabarmenak eragin ditzake. efektu glucagon sistema lipolitikoan katekolaminen ekintzaren antzekoa da.

adrenalina eta norepinephrine ehun lipaseen jarduera handitu eta ehun adiposoetan lipolisi tasa igo, ondorioz, odol plasmako gantz azidoen edukia handitzen da.

intsulina Adrenalina eta glukagonoaren aurkako efektua lipolisi eta gantz azidoen mobilizazioan du.

Hazkunde hormona lipolisi estimulatzen du eta akenilato ziklasaren sintesia eraginez. Hipofuntzio hipofuntzionalak koipea gorputzean gordetzea dakar (obesitate hipofisarioa).

Tiroxina, sexu-hormonaklipidoen metabolismoan ere eragina du Animalien sexu-guruinak ezabatzeak gehiegizko gantz deposizioa eragiten du.

LIPID DESORDE METABOLIKOAK

Kolesterola animalia-organismoetarako espezifikoa den esteroidea da. Giza gorputzean duen sorreraren leku nagusia gibela da, eta bertan kolesterolaren% 50 sintetizatzen da,% 15-20 heste lodian eratzen da, gainerakoa larruazalean, kortex adrenalean eta gonadetan sintetizatzen da. Kolesterolaren funtsa eratzeko iturriak eta gastua egiteko moduak 22.1 irudian agertzen dira.

Fig. 22.1. Kolesterolen eraketa eta banaketa gorputzean.

Giza gorputzaren kolesterola (140 g inguru), hiru igerilekutan banatu daiteke:

30 g), bizkor trukatuz, hesteetako horman, odol plasma, gibelean eta beste organo parenchimal batzuetan kolesterola osatzen dute; berritzea 30 egunetan gertatzen da (1 g / egun),

50 g), beste organo eta ehun batzuen kolesterola poliki trukatuz,

60 g), bizkarrezur eta garunaren ehun konektiboa oso astiro trukatzen da, eguneratze tasa urteetan zehar kalkulatzen da.

Kolesterolaren sintesia zelulen zitosolean gertatzen da. Hori da gizakiaren gorputzeko bide metaboliko luzeena. 3 etapetan burutzen da. Lehena azido mevalonikoa eratuz amaitzen da, eta bigarrena squaleneen formazioarekin (hidrokarburo egitura lineala, 30 karbono atomoz osatua). Hirugarren etapan, squalenea lanosterol molekula bihurtzen da eta, ondoren, 20 erreakzio daude lanosterol kolesterola bihurtzen dutenak.

Zenbait ehunetan, kolesterolaren talde hidroxiloa esterifikatzen da esterrak osatzeko. Erreakzioa AHAT (azilCoA: kolesterol aziltransferasa) entzima zelulen artean katalizatzen da. Esterifikazio erreakzioa odolean ere gertatzen da HDLn, eta bertan LHAT entzima (lezitina: kolesterol aziltransferasa) dago. Kolesterola esterrak odolaren bidez garraiatzeko edo zeluletan gordetzeko modua dira. Odolean, kolesterolaren% 75 inguru esterrak dira.

Kolesterolaren sintesia prozesuko funtsezko entzimaren jarduera eta zenbatekoa - 3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA reductase (HMG-CoA reductase) eragina du.

Bi eratara lortzen da:

1. HMG-CoA erredaktasa fosforilazioa / defosforilazioa. Intsulinak HMG-CoA reductasearen defosforilazioa estimulatzen du eta, beraz, egoera aktibora itzuliko da. Beraz, xurgapen aldian, kolesterolaren sintesia handitzen da. Tarte horretan, sintetizatzeko hasierako substratuaren erabilgarritasuna, azetil-CoA, ere handitzen da. Glucagonoak kontrako efektua du: A proteinaren kinasaren bidez, HMG-CoA reductasearen fosforilazioa estimulatzen du, egoera inaktibo bihurtuz. Ondorioz, kolesterolaren sintesia postabsorzio aldian eta barau garaian inhibitzen da.

2. HMG-CoA reductasa sintesia inhibitzea.Kolesterola (bide metabolikoaren amaierako produktua) HMG-CoA reductase genearen transkripzio-tasa murrizten du eta, beraz, bere sintesia inhibitzen du eta azido biliarrek ere antzeko eragina eragiten dute.

Odol kolesterolaren garraioa drogaren zati gisa egiten da. LPek kolesterol exogenoak ematen dituzte ehunetan, organoen arteko fluxuak eta gorputzaren kanporatzea zehazten dituzte. Kolesterola exogenoak gibelean ematen dira, hondar ChM zati gisa. Han, kolesterol endogenoaren sintetizazioarekin batera, funts komun bat eratzen da. Hepatitoetan, TAGak eta kolesterola VLDL-en ontziratzen dira, eta forma honetan odolera isurtzen dira. Odolean, VLDL LP-lipasaren azpian, TAG glizerol eta gantz azidoetan hidrolizatzen duena, lehenengo LSPP bihurtzen da eta ondoren kolesterolaren eta haren esterren% 55a duten LDLra. LDL kolesterola garraiatzeko modu nagusia da ehunetara (kolesterolaren% 70 eta odolean dauden esterrak LDLren zati dira). Odoletik LDL gibelean sartzen da (% 75 arte) eta LDL hartzaileen gainazalean dituzten beste ehunetan.

Zelulan sartzen den kolesterol kantitateak bere beharra gainditzen badu, LDL hartzaileen sintesia ezabatu egiten da, eta horrek odoletik kolesterolaren fluxua murrizten du. Zelulan kolesterol askearen kontzentrazioaren jaitsierarekin, aitzitik, hartzailearen sintesia aktibatzen da. Hormonek LDL hartzailearen sintesiaren erregulazioan parte hartzen dute: intsulina, triiodotironina eta sexu-hormonek errezeptoreen eraketa handitzen dute eta glukokortikoideak gutxitzen dira.

Kolesterola itzultzeko garraioan deiturikoetan, hau da, kolesterola gibelera itzultzea bermatzen duen bideak, HDL-k funtzio nagusia du. Gibelean sintetizatzen dira ia kolesterola eta TAG ez duten aitzindari helduen moduan. Odolean HDL aitzindariak kolesterolaz saturatuak dira, beste LP eta zelula mintzetatik jasoz. Kolesterola HDLra transferitzeak haien azalean kokatutako LHAT entzima dakar. Entzima honek fosfatidilkolinaren (lezitina) kolesterolaren gantz-azido bat atxikitzen du. Ondorioz, kolesterol-ester molekula hidrofoboa eratzen da, HDL barruan mugitzen dena. Horrela, HDL edanik ez, kolesterolarekin aberastuta, HDL 3 bihurtu - partikula helduak eta handiagoak. HDL 3 VLDL eta STD-n jasotako TAGen kolesterol-esterrak trukatzea lipoproteinen artean kolesterol-esterrak transferitzen dituen proteina espezifiko baten partaidetzarekin. Kasu honetan, HDL 3 HDL2 bihurtu, honen tamaina handitzen baita TAG pilaketaren ondorioz. LP-lipasaren eraginpean dauden VLDL eta STDL LDL bihurtzen dira, kolesterola gibelean ematen dutenak. Kolesterolaren zati txiki bat HDL2 eta HDLen gibelean ematen da.

Hilezko azidoen sintesia. Gibelean, egunean 500-700 mg behazun azido kolesterolengatik sintetizatzen dira. Haien eraketa hidroxilasen taldeen sarrerako erreakzioak eta hidroxilasen parte hartzearekin eta kolesterolaren alboko katearen oxidazio partzialaren erreakzioan daude (22.2 irudia):

Fig. 22,2. Azido biliarrak eratzeko eskema.

Lehen sintesi erreakzioa - 7-a-hidroxikolesterolen eraketa - arautzailea da. Erreakzio hau katalizatzen duen entzimaren jarduera bidearen amaierako produktuak, azido azidoak, inhibitzen du. Beste erregulazio mekanismo bat entzimaren fosforilazioa / desfosforilazioa da (7-a-hidroxilasaren forma fosforilatua aktiboa da). Erregulazioa posible da entzimaren kantitatea aldatuz: kolesterolak 7-a-hidroxilasa genearen transkripzioa eragiten du eta azido biliarrak erreprimitzen dira. Hormona tiroidarrak 7-a-hidroxilasaren sintesia eta estrogenoa errepresionatzen ditu. Bilo azidoen sintesian estrogenoak horrelako eragina azaltzen du zergatik gertatzen den behazun gaixotasuna emakumeetan 3-4 aldiz gizonezkoetan baino.

Kolesteroletik eratutako azido kloliko eta chenodeoxikolikoei "behazun-azido primario" deritzo. Azido hauen zati gehienak konjugazioa izaten du. Glicina edo taurina molekulak gehitzen dira azido azido karboxilikoan. Konjugazioa kilo azidoen forma aktiboa eratuz hasten da - CoA deribatuak, gero taurina edo glicina lotzen dira eta ondorioz 4 konjugatuen aldaerak eratzen dira: azido taurocholikoak eta taurohenodeoxikolikoak, glukokoolikoak eta glukoenodeoxikolikoak. Jatorrizko behazun azidoak baino nabarmen indartsuagoak dira. Glicinekin konjugatuak taurinekin baino 3 aldiz gehiago sortzen dira, gorputzean dagoen taurina kopurua mugatua baita. Hesteetan, bakterio-entzimenen eraginpean dauden azido biliar primarioen konjugatu kopuru txikia bigarren mailako behazun azido bihurtzen dira. Azido desoxikolikoa, kolikoz osatua, eta litokolikoa, deoxikolikotik eratorria, ez da disolbagarria eta xumeago xurgatzen da hesteetan.

Hesteetan sartzen diren behazun-azidoen% 95 inguru gibelera itzultzen dira atorraren bidez, eta ondoren berriro behazunetan isuri eta gantzen emultsioan berrerabiltzen dira. Azido biliarren bide horri zirkulazio enterohepatikoa deritzo. Feces batera, bigarren mailako behazun azidoak kentzen dira gehienetan.

Harri bilgarria (kolelitiasia) prozesu patologikoa da, harriak behazunetan eratzen direnak, eta horren oinarria kolesterola da.

Kolesterola behazunean askatzea behazun-azidoen eta fosfolipidoen askapen proportzionala izan behar da kolesterol molekula hidrofoboak egoera micelarrean mantentzen dituztenak. Hilezko azidoen eta kolesterola behazunen arteko erlazioa aldatzeko arrazoiak honakoak dira: kolesterola aberatsak diren elikagaiak, kaloria handiko elikadura, behazunen geldialdia, behazun zirkulazio enterohepatikoa, azido biliarren sintesia narriatua, behazun infekzioa.

Kolelitiasia duten gaixo gehienetan, kolesterolaren sintesia areagotu egiten da eta hortik datozen azido biliarren sintesia moteldu egiten da eta horrek kolesterol eta behazun azidoen kopurua desproportzioa eragiten du. Horren ondorioz, kolesterola prezipitatzen hasten da, behazunetan pixkanaka gogortzen doana. Batzuetan, bilirrubina, proteina eta kaltzio gatzekin inguratzen da. Harriak kolesterola (kolesterol harriak) edo kolesterola, bilirubina, proteinak eta kaltzioa nahasteak baino ezin dira izan. Kolesterolaren harriak zuriak izan ohi dira eta harri mistoak tonu desberdinetan marroiak dira.

Harriaren eraketa hasierako fasean azido chenodeoxikolikoa sendagai gisa erabil daiteke. Behin behazunean, kolesterol harriak pixkanaka desegiten ditu, baina zenbait hilabete irauten duen prozesu motela da.

Aterosklerosia plaka aterogeneoak hormako baskularraren barneko azalean agertzearen ezaugarria da. Patologia bat garatzeko arrazoi nagusietako bat elikagaien kolesterol-sarrerak, haren sintesia eta gorputzetik kanporatzearen arteko oreka urratzea da. Aterosklerosia duten gaixoek LDL eta VLDL kontzentrazio altuak dituzte. HDL kontzentrazioaren eta aterosklerosia garatzeko probabilitatearen artean alderantzizko harremana dago. Hori bat dator LDL funtzionamenduaren kontzeptuarekin kolesterola ehunetan eta HDL ehunetan.

Aterosklerosia garatzeko oinarrizko "baldintza" metabolikoa hiperkolesterolemia da. (odolean kolesterol altua).

Hiperkolesterolemia garatzen da:

1. Kolesterola, karbohidratoak eta gantzak gehiegizko kontsumoa dela eta

2. LDL hartzaileen edo apoB-100 egituran akats hereditarioek osatutako predisposizio genetikoa, baita apoB-100en sintesia edo sekrezio handiagoan ere (hiperlipidemia konbinatu familiarren kasuan, non odol kontzentrazioak eta kolesterola eta TAGak goratzen diren).

Aterosklerosia garatzeko mekanismoetan paper garrantzitsua da botika aldatzeak. LDL-en lipidoen eta proteinen egitura normalean egindako aldaketek gorputzetik atzerriko bihurtzen dituzte eta, beraz, fagozitoek harrapatzeko errazagoak dira.

Drogaren aldaketa hainbat mekanismoren bidez gerta daiteke:

1. Odolean glukosa-kontzentrazioa handitzen denean gertatzen den proteinen glikosilazioa.

2. peroxidoen aldaketa, lipoproteinetan lipidoen aldaketak eta apoB-100 egitura aldatuz.

3. LP-antigorputzaren konplexu autoimmuneak eratzeak (drogak aldatuta autoantigorputzak eratzea eragin dezake).

Aldatutako LDL makrofagoek xurgatzen dute. Prozesu hau ez da xurgatutako kolesterol kantitatearen arabera arautzen, hartzaile espezifikoen bidez zeluletara sartzeko kasuan bezala. Beraz, makrofagoak kolesterolaren gainkargatu eta espazio subendotelialean sartzen diren "zelula aparrak" bihurtzen dira. Horrek odol hodien horman orban lipidikoak edo zerrendak eratzea eragiten du. Etapa honetan, endotelio baskularrak bere egitura mantendu dezake. Aparra zelula kopurua handituz gero, endotelioaren kalteak gertatzen dira. Kalteak plaketak aktibatzen laguntzen du. Ondorioz, tromboxanoa jariatzen dute, eta horrek plaketen agregazioa estimulatzen du, eta, gainera, plaketen hazkuntza faktorea sortzen hasten dira, eta horrek gihar leunen ugalketa suspertzen du. Azken hauek arteriazko hormaren barruko geruzara migratzen dute, eta horrela plaka hazten laguntzen dute. Ondoren plaka ehun zuntzekin sortzen da, zuntz mintzaren azpian dauden zelulak nekrotikoak dira eta kolesterola espazio interzelularrean metatzen da. Garapenaren azken faseetan, plaka kaltzio-gatzekin xurgatu eta oso trinko bihurtzen da. Plakaren eremuan, odol klotek maiz osatzen dute, ontziaren lumena blokeatuz, eta horrek zirkulazio nahasmendu akutua dakar dagokion ehun gunean eta bihotzekoak garatzea.

Kolesterolaren sintesiaren erregulazioa - bere funtsezko entzima (HMG-CoA reductase) modu desberdinetan gauzatzen da.

HMG reductasearen fosforilazioa / defosforilazioa. Intsulina / glukagono ratioa handituz gero, entzima hori fosforilatu egiten da eta egoera aktiboan pasatzen da. Intsulinaren ekintza 2 entzimaren bidez burutzen da.

HMG-CoA reductase kinasa fosfatasa. Kinasa aktibatuta dago, modu desaktibilizatuan:

Fosfotasa HMG-CoA reduktasa egoera aktibo desfosforilatu bihurtuz. Erreakzio horien emaitza HMG-CoA reductasearen forma aktibo defosforilatu baten eraketa da.

Horrenbestez, xurgapen garaian kolesterola handitzen da. Epe horretan, kolesterol - azetil - CoA sintesia egiteko hasierako substratuaren erabilgarritasuna handitzen da (karbohidratoak eta gantzak dituzten elikagaiak jatearen ondorioz, CoA azetiloa glukosa eta gantz azidoen matxura sortzen baita).

Postabsorbenteen egoeran, proteingenasa A-ren glukagonoak HMG - CoA - reductasearen fosforilazioa estimulatzen du, egoera ez aktibo bihurtuz. Ekintza hau, aldi berean, glufagonoak HMG-CoA reduktasa fosfiltilatzea eta inaktibatzea estimulatzen du, eta, beraz, HMG-CoA reduktasa fosforilatu gabeko egoera mantenduz. Ondorioz, kolesterolaren sintesia postabsorzio aldian eta barau garaian sintesi endogenoa inhibitzen da. Elikagaien kolesterol edukia% 2ra ekarri bazen, kolesterol endogenoaren sintesia nabarmen murriztu zen. Baina ez da kolesterolaren sintesia erabat gelditzen.

Elikagaiengandik datorren kolesterolaren eraginpean dagoen kolesterol biosintesi-maila aldatu egiten da pertsona batetik bestera. Horrek kolesterola eratzeko prozesuen banakotasuna adierazten du. Kolesterolaren sintesiaren intentsitatea murriztuz, odolean duen kontzentrazioa murriztea posible da.

Kolesterola elikagaien sarrerarekin eta gorputzean haren sintesia alde batetik eta behazun azidoen eta bestetik kolesterolaren excretiona apurtzen bada, ehunetan eta odoletan kolesterolaren kontzentrazioa aldatzen da. Ondorio larrienak odol kolesterol kontzentrazioaren (hiperkolesterolemia) gehikuntzarekin lotzen dira, aterosklerosia eta kolelitiasia garatzeko probabilitatea handitzen den bitartean.

Familiako hiperkolesterolemia (HCS) - inprimaki hau askoz ere ohikoagoa da - 200 pertsona bakoitzeko paziente 1 inguru. HCS-ren oinordetza bat zelulek LDL xurgatzea urratzea da, eta, beraz, LDL katabolismoaren tasa murriztea. Ondorioz, odolean LDLaren kontzentrazioa igo egiten da, baita kolesterola ere LDLetan asko dagoelako. Beraz, HCS-rekin, kolesterola ehunetan, bereziki larruazalean (xanthomak), arterien paretetan bereiztea da.

HMG-CoA reductasa sintesia inhibitzea

Kolesterolaren bide metabolikoaren azken produktua. HMG-CoA reductase genearen transkripzio-tasa murrizten du eta, beraz, bere sintesia inhibitzen du. Gibelak aktiboki sintetizatzen du bile azidoak kolesteroletik, eta, beraz, behazun-azidoek HMG-CoA reductase genearen jarduera inhibitzen dute. HMG-CoA reductase 3 inguru sintesia egin ondoren, kolesterol entzima honen sintesia inhibitzea erregulazio eraginkorra da.