Repaglinide (Repaglinide)

Ahoko agente hipogluzemikoa. Odol glukosa azkar murrizten du pankreako β-zelulen funtzionamendurako intsulina askatuz. Ekintza-mekanismoa β-zelulen mintzetan ATP menpeko kanalak blokeatzeko gaitasunarekin lotzen da, hartzaile espezifikoen gainean jokatuz. Horrek zelulen despolarizazioa eta kaltzio kanalak irekitzea eragiten du. Horren ondorioz, kaltzio-fluxu handituek β-zelulek intsulinaren sekrezioa eragiten dute.

Repaglinida hartu eta gero, 30 minutuz janari-hartzeari erantzun insulinotropikoa ematen zaio eta horrek odol glukosa gutxitzea eragiten du. Otorduen artean, ez da intsulina kontzentrazio handitzen. 2 motako diabetes mellitus duten pazienteetan (ez da intsulina menpekoa), 500 μg eta 4 mg arteko repaglinida hartzerakoan, odol glukosa maila gutxitzen den dosiaren beherakada nabaritzen da.

Farmakozinetika

Irentsi ondoren, repaglinida tratamendu gastrointestinalaren bidez azkar xurgatzen da, Cmax administrazioa egin eta ordubetera iristen den bitartean, orduan plasmako repaglinida maila azkar gutxitzen da eta 4 ordu igaro ondoren oso baxua da. Repaglinidaren parametro farmakokinetikoen artean ez zegoen desberdintasun klinikoki esanguratsurik otorduen aurretik, 15 eta 30 minutu aurretik edo urdaila hutsik hartu zenean.

Plasmaren proteina loteslea% 90 baino gehiago da.

Vd 30 L-koa da (fluido interkelularraren banaketarekin bat datorrena).

Repaglinida gibelean ia erabat biotransformatuta dago metabolito inaktiboak eratuz. Repaglinida eta haren metabolitoak batez ere behazunarekin kanporatzen dira,% 8 baino gutxiago gernarekin (metabolito gisa),% 1 baino gutxiago fecesekin (aldatu gabe). T1 / 2 ordu 1 inguru da.

Dosiaren erregimena banaka ezartzen da, dosi bat hautatuz glukosa-maila optimizatzeko.

Gomendatutako hasierako dosia 500 mcg da. Dosi handitzea gutxienez 1-2 aste igaro ondoren egin behar da, karbohidratoen metabolismoaren laborategiko parametroen arabera.

Gehieneko dosiak: bakarrekoak - 4 mg, egunero - 16 mg.

Beste droga hipogluzemikoa erabili ondoren, gomendatutako hasierako dosia 1 mg da.

Bazkari nagusi bakoitzaren aurretik onartua. Droga hartzeko denbora ezin hobea otorduak baino 15 minutu lehenago da, baina 30 minutu hartu ahal izango dira otorduak baino lehen edo bazkal aurretik.

Droga elkarreragina

Repaglinidaren efektu hipogluzemikoa hobetzea posible da MAO inhibitzaileekin, beta-blokeatzaile ez hautazkoekin, ACE inhibitzaileekin, salicilatoekin, AINEekin, octreotidarekin, esteroide anabolikoekin eta etanolarekin.

Repaglinidaren efektu hipogluzemikoa murriztea posible da ahozko administrazioak, tiazido diuretikoak, GCSak, danazoleak, tiroide hormonak, simpatomimetikoak (droga horiek preskribatzerakoan edo bertan behera uztean) aldi berean erabiltzea.

Batez ere behazunetan kanporatzen diren drogekin batera repaglinidaren aldi bereko erabilerarekin, haien arteko elkarrekintza potentziala aztertu beharko litzateke.

CYP3A4 isoenzimaren bidez repaglinidearen metabolismoari buruz eskuragarri dauden datuekin lotuta, CYP3A4 inhibitzaileekin (ketoconazol, intraconazole, eritromikina, fluconazol, mibefradil) elkarrekintza posiblea hartu beharko litzateke kontuan, eta plasma repaglinidaren maila handitzea ekarriko luke. CYP3A4-ren eragileek (rifampicina, fenitoina barne), plasmaren repaglinidaren kontzentrazioa murriztu dezakete. Indukzio maila zehaztu ez denez, droga hauekin repaglinidaren aldibereko erabilera kontraindikatua dago.

Haurdunaldia eta edoskitzea

Erabilera haurdunaldian eta edoskitzean kontraindikatuta dago.

Ikerketa esperimentaletan ikusi da ez dagoela inolako eragin teratogenorik, baina haurdunaldiaren azken fasean arratoietan dosi altuak erabiltzen direnean, enbriotoxikotasuna eta fetuaren gorputz-adarren garapen okerra ikusi dira. Repaglinida bularreko esnetan kanporatzen da.

Bigarren mailako efektuak

Metabolismoaren aldetik: karbohidratoen metabolismoan eragina - baldintza hipogluzemikoak (zuritasuna, izerdia areagotzea, palpitazioak, lo-nahasteak, dardarak), odol glukosa-mailaren gorabeherek aldi baterako ikusmen-zehaztasuna eragin dezakete, batez ere tratamenduaren hasieran (gaixoen kopuru txikian nabaritu da eta ez beharrezkoa da botika erretiratzea).

Digestio sistematik: sabeleko mina, beherakoa, goragalea, gorabeherak, idorreria, zenbait kasutan - gibeleko entzimenen jarduera handitu da.

Erreakzio alergikoak: azkura, erritmoa, urtikaria.

2. motako diabetes mellitus (ez da intsulina menpekoa).

Contraindications

1 motako diabetes mellitus (intsulina menpekotasuna), ketoacidosi diabetikoa (koma barne), giltzurruneko narriadura larria, hepatiko larria, aldi berean CYP3A4 inhibitzen edo induzitzen duten drogekin batera tratatzea. , edoskitzea, repaglinidarekiko hipersentsibilitatea.

Argibide bereziak

Gibeleko edo giltzurruneko gaixotasunekin, kirurgia estentsiboa, azken gaixotasun edo infekzio batzuekin, repaglinidaren eraginkortasuna gutxitzea posible da.

Erabili kontuz giltzurrunetako gaixotasuna duten pazienteetan.

Ahulezia edo elikadura murriztua duten pazienteetan, repaglinida hasierako eta mantentze dosi minimoetan hartu behar da. Gaixoen kategoria honetako erreakzio hipogluzemikoak prebenitzeko, dosia kontu handiz hautatu behar da.

Sortzen diren baldintza hipogluzemikoak erreakzio moderatuak izan ohi dira eta erraz gelditzen dira karbohidratoak kontsumituz. Baldintza larrietan glukosa sartzean / beharrezkoa izan daiteke. Horrelako erreakzioak garatzeko probabilitatea dosiaren, elikaduraren ezaugarrien, jarduera fisikoaren intentsitatearen, estresaren araberakoa da.

Kontuan izan beta-blokeatzaileek hipogluzemiaren sintomak ezkutatu ditzaketela.

Tratamenduan zehar, gaixoek alkohola edateari uko egin behar diote etanolak repaglinidaren efektu hipogluzemikoa areagotu eta luzatu dezake.

Ibilgailuak gidatzeko gaitasunean eta kontrol mekanismoetan duen eragina

Repaglinida erabiltzearen atzeko planoan, autoa gidatu edo balizko arriskutsuak diren beste jarduera batzuetan egin daitekeen bideragarritasuna baloratu beharko litzateke.

Farmakologia

Pankrearen uhartearen aparatuen funtzionamendu aktiboko beta zelulen mintzetan ATP menpeko potasio kanalak blokeatzen ditu eta horien despolarizazioa eta kaltzio kanalak irekitzea eragiten du, intsulinaren gehikuntza eraginez. Erantzun insulinotropikoa aplikazioaren ondorengo 30 minututan garatzen da eta otordu batean odol glukosa gutxitzearekin batera (otorduen artean intsulina kontzentrazioa ez da handitzen).

Esperimentuetan in vivo eta animaliek ez dituzte eragin mutaageniko, teratogeniko, kartzinogenorik eta ugalkortasunean dituzten eraginak agerian utzi.

Elkarrekintza

Beta-blokeatzaileak, ACE inhibitzaileak, kloramfenikoloak, zeharkako antikoagulatzaileak (komarina deribatuak), AINEak, probenecidak, salicilatuak, MAO inhibitzaileak, sulfonamidak, alkohola, esteroide anabolikoak - efektua hobetzen dute. Kaltzio kanal blokeatzaileak, kortikoideak, diuretikoak (batez ere tiazidoak), isoniazida, azido nikotinikoa dosi altuetan, estrogenoak barne ahozko antisorgailuen artean, fenotiazinak, fenitoinak, simpatomimetikoak, tiroideen hormonek eragina ahultzen dute.

Gaindosi

sintomak: hipogluzemia (gosea, nekea eta ahultasun sentsazioa, buruko mina, suminkortasuna, antsietatea, lozorroak, lo geldiezina, amesgaiztoak, alkoholemia intoxikazioan antzemandakoen antzeko jokabidearen aldaketak, arretaren kontzentrazio urria, hizketa eta ikusmena ahulduta, nahasmena, zuritasuna, goragalea, palpitazioak, kalamuak, izerdi hotza, koma eta abar).

tratamendua: hipogluzemia moderatua dutenekin, sintoma neurologikorik gabe eta kontzientzia galtzearekin batera - karbohidratoak (azukrea edo glukosa soluzioa) barnean hartzea eta dosia edo dieta egokitzea. Forma larrian (konbultsioak, konortea galtzea, koma) -% 50eko glukosa-soluzioa sartzean eta% 10eko soluzioaren infusioarekin jarraituz, gutxienez 5,5 mmol / L-ko odoleko glukosa-maila mantentzeko.

Repaglinide substantziarako neurriak

Kontuz erabili gibeleko edo giltzurruneko funtzioa duten gaixoetan. Tratamenduan zehar, odolean glukosa maila aldian behin kontrolatu behar da urdaileko huts batean eta jan ondoren, odolean eta gernuan glukosa-kontzentrazioaren eguneroko kurba. Gaixoari ohartarazi behar zaio hipogluzemia izateko arrisku handiagoarekin, dosifikazio-erregimena urratzen bada, dieta desegokia, besteak beste. barau egitean, alkohola hartzen duen bitartean. Estres fisiko eta emozionalarekin, dosi doikuntza beharrezkoa da.

Kontuz ibili lanean ibilgailuen gidariei eta lanbideari arreta kontzentrazio handiagoarekin lotutako lanetan.

Dosier forma

Tabletak 0,5 mg, 1 mg, 2 mg

Tablet batek dauka

substantzia aktiboa - repaglinide 0,5 mg, 1,0 mg, 2,0 mg,

eszipienteak: zelulosa mikrokristalinoa, patata-almidoia, kaltzio hidrogeno fosfatoa, polakrilina, povidona K-30, glizerina, poloxamer 188, magnesioa edo kaltzio estearatua, burdina oxido horia (E 172) 1 mg dosifikatzeko, burdin oxido gorria (E 172) 2 mg dosifikatzeko. .

Tabletak zuriak edo ia zuriak dira (0,5 mg-ko dosia egiteko), horia argia eta horia (1,0 mg-ko dosi baterako), arrosa argia-arrosa-tik (2,0 mg-ko dosia egiteko), biribilak, azal bionbala dute.

Ezaugarri farmakologikoak

Farmakozinetika

Repaglinida tratamendu gastrointestinotik azkar xurgatzen da, hau da, plasmaren kontzentrazioaren igoera azkarra da. Plagazian repaglinidaren gehieneko kontzentrazioa administrazioa egin eta ordubetera lortzen da.

Ez zegoen desberdintasun klinikoki esanguratsurik repaglinidaren farmakokinetikoen artean otorduak hartu aurretik, 15 minutu edo 30 minutu aurretik edo urdaileko huts batean.

Repaglinidaren farmakokinetika% 63ko batez besteko biodisponibilitate absolutuaren araberakoa da (aldakortasun koefizientea (CV)% 11 da).

Ikerketa klinikoetan, plasma-repaglinideen kontzentrazioaren% 60ko aldakortasun handia (% 60) agerian geratu zen. Banakoen arteko aldakortasuna baxua eta moderatua (% 35) da. Repaglinide dosiaren titulazioa gaixoak terapiaren erantzun klinikoaren arabera egiten denez, aldakortasunaren aldakuntzak ez du terapiaren eraginkortasunean eragiten.

Repaglinidaren farmakokinetika 30 l-ko banaketa-bolumen txikia du (fluido zelulabarraren banaketaren arabera), baita giza plasmako proteinei lotzeko maila handia ere (% 98 baino gehiago).

Gehienezko kontzentrazioa lortu ondoren (Cmax), plasmaren edukia azkar gutxitzen da. Drogaren erdibizitza (t½) gutxi gorabehera ordubetekoa da. Repaglinida gorputzetik erabat kanporatzen da 4-6 orduren buruan. Repaglinida erabat metabolizatuta dago, batez ere CYP2C8 isoenzimaren bidez, baina baita, neurri txikiagoan ere, CYP3A4 isoenzimaren bidez, eta ez da efektu hipogluzemiko klinikoki esanguratsua duten metaboliturik identifikatu.

Repaglinideen metabolitoak hesteak kanporatzen ditu batez ere, eta botikaren% 1 baino gutxiago, berriz, aldaketan aurkitu da. Administratutako dosiaren zati txiki bat (gutxi gorabehera% 8) gernuan aurkitzen da, batez ere metabolitoen moduan.

Gaixo talde bereziak

Repaglinideen esposizioa handitu da gibeleko gutxiegitasuna duten gaixoetan eta 2 motako diabetesa duten adineko pazienteetan. AUC (SD) botikak 2 mg-ko dosi bakarraren ondoren (4 mg gibeleko gutxiegitasuna duten pazienteetan) 31,4 ng / ml x ordu (28,3) boluntario osasuntsuetan 304,9 ng / ml x ordu (228,0) izan ziren. ) gibeleko gutxiegitasuna duten eta 117,9 ng / ml x ordu (83,8) 2 motako diabetesa duten paziente adinekoetan.

Repaglinidarekin 5 egunez tratatu ondoren (egunean 2 mg x 3 aldiz), giltzurrun-gutxiegitasun larria zuten gaixoek (kreatinina-garbiketa: 20-39 ml / min) 2 aldiz handitu da esposizio-balioak (AUC) eta erdibizitza (t1 / 2) ) giltzurruneko funtzio normala duten gaixoekin alderatuta.

farmacodinamia

Repaglide® ekintza motzeko ahozko hipogluzemia da. Odol-glukosa azkar jaisten du pankreak intsulina askatzea suspertuz. Β zelularen mintzari lotzen zaio droga horren hartzaile proteina espezifiko batekin. Honek ATP-ren menpeko potasio kanalak blokeatzea eta zelula mintza despolarizatzea eragiten du, eta horrek, aldi berean, kaltzio kanalak irekitzen laguntzen du. Zelularen barruan kaltzio sarrerak intsulinaren jariaketa estimulatzen du.

2 motako diabetes mellitus duten pazienteetan, erreakzio insulinotropikoa nabaritzen da sendagaia irensten denetik 30 minutura. Horrek odol-glukosa gutxitu dakar elikagaien kontsumorako aldi osoan. Kasu honetan, plasmako repaglinida-maila azkar jaisten da eta 2 orduko diabetesa duten gaixoen plasma plazan hartu eta lau ordu igaro ondoren, drogaren kontzentrazio baxuak detektatzen dira.

Eraginkortasun eta Segurtasun Klinikoak

Odoleko glukosa-mailaren dosi-mendeko beherakada antzematen da 2 motako diabetesa duten pazienteetan repaglinida izendatzeko dosian 0,5 eta 4 mg artean. Azterketa klinikoek frogatu dute repaglinida otorduak baino lehen hartu behar dela (dosifikazio aurretiazkoa).

Erabilerarako adierazpenak

- 2 motako diabetes mellitus dieta terapiaren eraginkortasunarekin, pisu galerarekin eta jarduera fisikoarekin

- 2 motako diabetes mellitus metforminarekin konbinatuta metformin monoterapia erabiliz kontrol glikemiko egokia lortzea ezinezkoa den kasuetan.

Terapia dieta terapiarako eta jarduera fisikorako tresna osagarri gisa preskribatu behar da odol glukosa maila murrizteko.

Dosierra eta administrazioa

Repaglinida aurrez aginduta dago. Dosiaren hautaketa banaka egiten da kontrol glukemikoa optimizatzeko. Pazienteak odol eta gernu-glukosaren maila auto-kontrolatzeaz gain, glukosaren jarraipena egin beharko du medikuak pazientearen gutxieneko dosi eraginkorra zehazteko. Hemoglobina glikosilatuaren kontzentrazioa ere pazienteak terapiaren erantzunaren adierazle da. Glukosa-kontzentrazioaren jarraipen periodikoa beharrezkoa da odol-glukosa-kontzentrazioaren beherakada desegokia hautatzeko, repaglinidarekin pazienteak lehen hitzorduan gomendatutako gehieneko dosian (hau da, pazienteak "erresistentzia primarioa" du), baita sendagai honen erantzun hipogluzemikoa ahultzea antzemateko aurreko terapia eraginkorraren ondoren ere. (hau da, pazienteak "bigarren mailako erresistentzia" du).

Repaglinidaren epe laburreko administrazioa nahikoa izan daiteke 2 motako diabetesa duten pazienteetan kontrol galera iragankorra duten aldietan, normalean ondo kontrolatutako dieta.

Medikuaren dosia odolean dagoen glukosa mailaren arabera zehazten du medikuak.

Ahozko bestelako hipogluzemiak ez dituzten pazienteen aurretik inoiz jaso ez duten pazienteentzat, otordu nagusia baino lehen gomendatutako hasierako dosi bakarra 0,5 mg da. Dosiaren doikuntza astean behin edo bi astean behin egiten da (odolean glukosaren kontzentrazioa terapiaren erantzunaren adierazle gisa zentratzen den bitartean).Gaixoak beste ahozko agente hipogluzemikoa hartzen duenetik Repaglid® tratamendura pasatzen bada, otordu nagusi bakoitzaren aurretik hasierako dosi gomendatua 1 mg izan behar da.

Bazkari nagusien aurretik gehienezko dosi gomendatua 4 mg da. Eguneroko gehienezko dosia ez da 16 mg baino handiagoa izan behar.

Ez dira azterketa klinikoak egin 75 urte baino gehiago dituzten pazienteetan.

Giltzurrun-funtzioak okertuta ez du repaglinideen excretionari eragiten. Repaglinidaren dosi bakarraren% 8 giltzurrunak kanporatzen dira eta giltzurrun-gutxiegitasuna duten gaixoetan produktuaren plasma garbitzeko aukera murrizten da. Diabetesa duten pazienteen intsulinaren sentsibilitatea giltzurrun-gutxiegitasunarekin handitzen denez, horrelako pazienteetan dosiak hautatzerakoan kontuz ibili behar da.

Gibeleko gutxiegitasuna duten pazienteetan ez dira azterketa klinikoak egin.

Gaixo ahulak eta ahulduak

Ahuldu eta ahuldutako gaixoetan, hasierako eta mantentze-dosiak kontserbadoreak izan beharko lirateke. Dosiak hautatzerakoan kontu handiz ibili behar da hipogluzemia garatzea saihesteko.

Aurretik beste ahozko sendagai hipogluzemikoak jaso dituzten pazienteak

Berehala, terapia duten gaixoen transferentzia repoglinidarekin terapia duten ahozko beste hipogluzemiak dituzten terapiak berehala egin daitezke. Hala ere, ez da agerian repaglinidaren dosiaren eta beste droga hipogluzemikoen dosiaren arteko erlazio zehatza. Repaglinidara eramaten diren gaixoen hasierako gehieneko dosia gomendagarria da otordu nagusi bakoitzaren aurretik 1 mg.

Repaglinida metforminarekin batera preskribatu daiteke metformin monoterapian odol-glukosa-maila kontrolatu ez bada. Kasu honetan, metforminaren dosia mantentzen da eta repaglinida gehitzen da sendagaia batera. Repaglinidaren hasierako dosia 0,5 mg da otorduak baino lehen hartua. Dosiaren hautaketa odolean glukosa-mailaren arabera egin behar da monoterapiarekin gertatzen den bezala.

18 urte baino gutxiago dituzten repaglinidarekin tratamenduaren eraginkortasuna eta segurtasuna ez dira ikertu. Ez dago daturik.

Repaglide® bazkari nagusiaren aurretik hartu behar da (aldez aurretik). Normalean, dosia otordu ondoren 15 minuturen buruan hartzen da. Hala ere, denbora hori otorduak baino 30 minutu lehenago aldatu daiteke (egunean 2,3 eta 4 otordu barne). Otorduekin saltatzeko (edo bazkari gehigarri batekin) gaixoei otordu horren inguruan saltatzeko (edo gehitzeko) dosiari buruz jakinarazi behar zaie.